原文信息： The million-dollar drug How a Canadian medical breakthrough that was 30 years in the making became the world’s most expensive drug — and then quickly disappeared https://newsinteractives.cbc.ca/longform/glybera
如果你也是LPLD或者FCS患者，希望你能和我联系。我的微信 Qing-Yang_Li; 电子邮件：qingyangli@livingwithfcs.org
10年前，加拿大蒙特利尔42岁的心理学家Cynthia Turcotte迎来了人生最幸运的时刻，她出生时就患有一种长期的罕见遗传病“脂蛋白脂肪酶缺乏症”（LPLD），它的另外一个名字是家族性高乳糜脂血症（FCS）。这种病是先天基因突变导致的脂蛋白脂肪酶功能异常，血液里的甘油三脂堆积到相当高的水平，从而产生腹部剧烈疼痛和许多危及生命的病，如急性胰腺炎、肝脾肿大、心血管病等。
患上这种病的她，血液因为脂肪含量高变得又稠又白，为了保命，她不得不严格控制饮食，她从来不吃巧克力，奶酪和其他含脂肪的食物，酒也是一滴不沾，并且，她很早就被告知没法怀孕，因为一旦怀孕，流产的风险非常高。
一次偶然的机会，她听说魁北克的Chicoutimi正在测试LPLD的药物临床实验，可能会有效果，饱受病痛折磨的Turcotte立刻自告奋勇去了，她被注射了一种名为Glybera的药物。 才进行了一剂的治疗，她很快就神奇地恢复了健康，变成了一个完全的正常人，之前的那些症状再也没有复发过！并且在几年之后，她成功怀孕，生下了健康的婴儿。
Turcotte并不清楚，她当年在实验中被注射的药物Glybera，是世界上第一个基因疗法药物！这种治疗罕见病LPLD的特效药，是科学家们倾尽30年心血研制出来的，具有里程碑意义的药，它宣告了人类完全可以通过药物，修复人类先天的基因缺陷，从而治疗遗传病！
除此之外，Glybera还获得了另外一项“殊荣”，它一度是世界上最昂贵的药物，一支剂量要花费100万美金。
更让Turcotte想不到的是，她是世界上仅存的试用过Glybera的31人之一，而这种世界上最昂贵的基因疗法药物，再也不会生产了。
这一切，让我们从头说起…
多年前Michael Hayden博士还在加拿大BC省的儿童医院做研究，也兼任临床医生。
那时候，一个奇特的现象引起了Hayden博士的注意，Hayden不经意间发现，加拿大魁北克省的LPLD发病率比世界其他地方高出上百倍。
通常来说，LPLD在其他人群中的发病率是百万分之二到百万分之三….然而，魁北克的LPLD的发病率竟然高达百万分之200！
一开始，医生们对LPLD也束手无策，因为基因系统的异常，导致病人血脂含量超乎寻常的高。 尽管医生试着用降胆固醇的药物来治疗，却没有任何效果。
病人们能做的，就是尽可能地控制日常饮食中的脂肪，既然处理不了这些血脂，那干脆就不吃脂肪。
一次管不住嘴摄入了高脂肪的食物，就很可能要了LPLD病人的性命。 然而，无论LPLD病人如何严格控制脂肪的摄入量，他们的身体依然会不断变得虚弱，还会有很大的可能引发致命的胰腺炎….
尽管几十年前，在魁北克就有关于LPLD的病例传出，但医生们一开始还不清楚LPLD的病因，只是有一些科学家怀疑它是基因缺陷导致的遗传病。
为了论证这个说法，必须首先找到跟LPLD有关的致病基因…
那时候，关于基因的研究还处在萌芽阶段，像Hayden这样的专家对基因的认识也处于摸索阶段中，但是，为了解开LPLD在魁北克集中发病的秘密，Hayden果断把自己的研究方向转向了LPLD，期待找出LPLD的致病基因。
1986年，Hayden博士迎来了一位关键的帮手，来自荷兰阿姆斯特丹的John Kastelein，Kastelein的加入让Hayden博士看到了希望的曙光。
Kastelein刚一加入，便马不停蹄地开始了实验，他首先获取了一个19岁LPLD患者的基因片段，指望从中寻找，导致病人脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase）水平降低的基因层面的原因。
那时候的基因检测工具非常的原始，好在这位病人的基因突变非常明显，连Kastelein都觉得无比幸运：
“如果不是他基因上的那个’漏洞’大得离谱的话，我们那次很可能找不出来，那可以说是非常重要的一个发现！”
找到有缺陷的基因之后，LPLD的这种病的来源差不多算是解开了。
遗传学家认为，这可能源于这种病的“创立者效应”（the founder effect），即这些LPLD的患者都拥有一个共同的基因突变祖先，这名祖先突变出了LPLD缺陷基因之后。传给了一些后代，又由于这些后代早期的生活相对隔离，很少和外界通婚引入新的基因，于是，通过数代人的积累，魁北克的LPLD的缺陷基因在当地同属一位共同祖先的人数中分布越来越广，大家从共同的祖先那里继承了相似的LPLD缺陷基因，这里的人们遇上有共同祖先，且含有LPLD缺陷基因的另一半，很容易导致生出的后代里，LPLD的发病率远高于世界其他地方….
然而，找到致病基因只是第一步，Hayden博士和他的同行们要做的是修复这个有缺陷的基因。
说起来很简单：
用新的正常基因代替有缺陷的片段！
然而，怎样把新的正常基因安放到身体里正确的位置？
Hayden博士和团队同事们都没想到的是，这一句话就说完的一个步骤，他们用了整整30年。
Hayden博士的团队想到了病毒，病毒的尺寸足够小，能进入人体的细胞核，甚至接触到人类的遗传物质….
能不能用一种无害的病毒，携带人类的基因（用于修复的好的基因），当这种病毒注入到人体细胞之后，便开始大量繁殖，“感染”到所有的细胞，修复人体的每一个有基因缺陷的细胞，最终完成对整个人体的修复！！
这样一个场景和画面，想象起来无比美好，然而，在基因工程还不够发达的当年，似乎是不可能完成的任务。
就在Hayden博士又一次一筹莫展的时候，又一位决定性的帮手加入了他的团队，他这就是Colin Ross博士。
Ross博士的经历也颇为奇特，仿佛基因探索是他的人生使命….
原来，他还是一个孩子的时候，班上有个同学就患有基因缺陷导致的遗传性疾病，当时这位同学不行遗传了一种综合症，导致他身体和心理上都背负了巨大伤害，记忆力也很经常不集中。这位同学的遭遇让Ross博士终身难忘：
“他真的是个好孩子，所有人都想尽办法让他在教室里待得舒适，但最终，我们还是没能留住他…这件事让我明白，我一定要去弄清楚那个我不熟悉的领域——基因！”
童年的经历，让Ross下定了要以基因为今后职业领域的决心。
之后Ross进入大学，刻苦学习，而基因工程也在这一时期取得了长足的进步。
2000年， 在McMaster大学拿到博士学位之后不久，人类基因组序列已经完成了排序，通过对比基因进行修复看起来似乎有了理论上的可能性。
刚一毕业，Ross就迫不及待地寻找志同道合，想要在基因疗法上大展拳脚的科研团队。
温哥华的Hayden博士和他的团队在LPLD方面的研究，引起了Ross的极大兴趣，他喜出望外，毛遂自荐给项目负责人Hayden博士写了一封长信，要求到他们团队工作，Hayden博士立马接受了他。
就这样，一个誓要为家乡医好罕见遗传病，一个为了对童年伙伴的承诺要掌握基因疗法，一群为了人类的未来苦心钻研的人，聚成了这么一个攻克LPLD的团队….
在他们看来，治好LPLD，不仅是治好一种罕见病遗传病，更是对众多遗传病的一项革命性的尝试！
Ross加入团队之后，立刻开始了基因疗法治疗LPLD的动物实验，他们已经找到了一种合适的腺相关病毒（AAV）作为基因药物，可以将正确的基因（产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因）递送到动物的身体里，完成修复。
“这对我来说有点像攀登珠峰，虽然看上去是个不可能任何，但我依然乐观地认为，我们可以做到！”
他们开始在一只老鼠身上进行基因修复，这只老鼠有和人类相同的LPLD基因缺陷。
然而，不幸的是，LPLD的基因缺陷在老鼠身上作用太强，很多有LPLD缺陷的老鼠，往往生下来24小时就死了，根本等不到药物起作用。
不过，凡事也有例外，在失败了许多次之后，终于迎来了一次成功的结果，这一次，被注射了基因药物的小老鼠没有死掉！
Ross依然记得2002年1月10日的那次关键实验：
“当我采到血液样本（老鼠的），可以看到血液没有呈现白色，非常漂亮，正常的血液。它太美了….”
药物实验成功了！
这个震撼人心的实验结果，被作为封面话题发表在了2004年9月的《人类基因疗法》期刊上，引起了业内的震动。
Hayden博士也无比激动：“这绝对是惊人的时刻，当你知道实验成功了之后…”
然而，在老鼠身上完成论证实验只是第一步，团队还需要进一步在其他哺乳动物身上的到论证，最后才是人类。
机缘巧合的是，在参加佛罗伦萨的一次学术会议中，Hayden博士遇到了新西兰的同行，这位新西兰同行告诉Hayden博士，他们刚好发现了一个家族的猫，携带有LPLD的缺陷基因，可以作为实验对象。
新西兰同行很快送了几只猫给Hayden博士的实验室，很快，在猫身上的实验也得到了论证。
犹如珠峰登顶的最关键的一步终于要来了，Hayden博士测试的药物即将用与人体的实验，一旦成功，将进行商业开发，推向市场！
他们必须寻找投资人，筹集资金用于临床实验，最后取得生产许可证！
Hayden博士既兴奋又忐忑不安，他奋斗了将近30多年，就为了攻克这个疾病，彻底拯救LPLD病人….
“迎来这一刻的时候，整个实验室都疯了…”
“当时，推向商业化是目前科学发现用于治疗病人的唯一途径，毕竟，大学是不能制药的，只能做实验….”
Hayden博士打算在北美和欧洲都同时取得生产许可，来自荷兰的同行Kastelein牵头了荷兰的公司，在欧洲的人体临床实验开始了，荷兰新成立的制药公司(Amsterdam Molecular Therapeutics，简称AMT）主导了这次实验。
这是史上第一次，人类的基因（修复LPLD）被打包到载体病毒里，然后注入志愿者的体内，病毒会在人体细胞内完成修复，之后继续复制自身和这个过程，直到完成整个人体的基因修复！
整个实验过程中，科学家们无比小心：
“我们做好了所有的规范，以防载体病毒逃到外界环境中，造出丧尸什么的…这绝不是开玩笑，毕竟病毒很容易变异。”
最终，实验获得了圆满成功….
2005年夏天，实验团队又招募了8名荷兰LPLD患者当志愿者，完成实验，这一次，团队同样小心，所有病人穿过的衣服，排过的尿液，凡是可能引起“生化危机”的东西，统统都被销毁干净。
第一阶段的实验最终取得了圆满成功，这种基因药物，被正式命名为Glybera，公司决定回到加拿大开展第二阶段的人体实验，这一次，Hayden博士的家乡魁北克，成为了LPLD的主要实验场所。这一阶段的实验，也是本文开头的病人Cynthia Turcotte参与的实验。
当她的主治医生刚刚提到Glybera，她便迫不及待地联系了Hayden博士，要求试用这种还在实验论证的药物。
“我听说这种药可能帮到我，让我有一个更好的人生，甚至可能会有小孩，我就决定了，我要去，我药试一试这种药！”
最终，分45次注射，Turcotte在大肌肉上注入了Glybera，整个治疗过程在几小时内就完成了。
不久之后，Turcotte离开了实验室，她最终完全康复，再也没有回来寻求过治疗。
几年之后，Turcotte生下了一个健康的孩子。
至此，这依然是个振奋人心的故事，Glybera的人体药物实验完全成功，这是科学上一项革命性的胜利，能有效治疗基因缺陷导致的遗传病LPLD，更为其他基因疗法药物研制开了一个好头，证明基因疗法可以一劳永逸地解决病人基因问题导致的疾病！
然而，这场科学上的胜利，却成为药物史上的失败案例。
自从取得了LPLD特效药研制成功之后，AMT制药公司很快就提交了关于Glybera的药物上市申请，但是遭到药监局的拒绝，认为试验的样本数不过。 审批不通过，药品迟迟不能上市，最终，加上公司的运营出现了问题，最终AMT公司被拖死，资金严重短缺。
两年半以后，AMT公司入不敷出，在投入几百万欧元生产Glybera却未获盈利之后，公司于2012年4月宣布破产清算….
Glybera作为公司资产，被卖给了另一家私人制药公司uniQure.
uniQure筹措了大笔资金希望能将Glybera进一步推向市场，并和意大利著名制药公司Chiesi合作，让Chiesi在欧洲出售Glybera，uniQure则主攻北美市场,2015年，Glybera在欧洲公开售卖，刚一发布，就成功登上了各大媒体的头条：
“世界上最贵的药，一支剂量就要100万美元！”
消息传到加拿大，研发Glybera的Hayden博士和他的团队无比尴尬也无可奈何：
“我和我的团队没有从制药中获取到任何经济利益，我们只希望它能拯救病人，看到Glybera成了世界上最贵的药，我完全高兴不起来，我不知道为什么会成这样，我知道很多病人负担不起。“像我们这样的研究人员，在定价上完全没有发言权。我们只完成了科学和临床治疗的工作，剩下的就是商业人员们决定定价….”
而Glybera的世界最高定价，制药行业的人表示，这个价格合情合理，他们是通过比较替代性治疗方案的价格计算的出来的：
“这并不算疯狂，人们会说这是世界上最贵的药。但归根结底，这个100万美金的治疗是一次性的。 跟其他的一些需要不停吃的药不同，这个Glybera只要进行一次注射治疗，就可以彻底根治这个基因疾病。 总的来说比需要终身治疗的其他方案便宜很多…”
“如果不用Glybera，可期待的治疗方案不能完全治好病人的病，需要终身不停地服药，算下来每年要花30万美金，所以我认为，100多万的一次性特效药，根本不算贵….”
“再加上这个病的病人本来就少，每个人又只需要一次治疗就根治。 如果不卖这个价格，也没有办法覆盖成本”
然而，现实是残酷的，自Glybera商业化推向市场之后，仅仅只有一名德国女人买了这种世界最昂贵药物Glybera，而且这还是她的主治医生想尽办法替她争取到了医疗保险，才得以支付了这一笔天价药费…
不过她本人表示，这钱花得确实值：
“一切都恢复正常了，我回去工作了，再也没有任何复发的迹象。”
除了她之外，再也没有人付过这100万美元….
2017年4月，在商业化推向两年后，Chiesi制药公司正式宣布放弃Glybera，在欧洲的许可证到期之后，他们也不打算再续期了。
一群科学家，耗尽30年光阴，研制出来的世界上最成功的一款基因疗法药物，却因为价格昂贵且市场狭窄，最终落得一地鸡毛。
真正需要它的病人却没办法负担起它的费用。
Chiesi公司最终留下了3份Glybera，它们分别以1欧元的价格卖给了一名意大利人，两名德国人，
成为这种特效药Glybera最后拯救的LPLD病人….
如今，生产Glybera的专利依然在UniQure公司手里，UniQure也不打算继续在北美生产了，因为“没钱赚”。
自此，史上最昂贵的药物Glybera，从它问世到销声匿迹，全世界总共有31人接受了治疗，大部分人都是在临床实验阶段接受的免费治疗，Glybera正式退出历史舞台，仿佛从来没有被发明出来过一般。
然而这世界上，依然有许多病人，饱受LPLD的病痛困扰，UniQure制药公司的人认为他们的决定合情合理：
“你要维护工厂运转，要办各种手续，测试产品，还要想办法保存新产品，不让它们过期，这些…都是高额成本….”
然而，对于将一生奉献给Glybera的Hayden博士及其同仁们，这个结果令他们的心情难以平复：
“这不是我们想要的结局，虽然生活永远没有完美的结局，但这…太令人失望了….”
“但同时，Glybera也证明了一种可行性，对很多其他的疾病来说，可以凭借这条道路，寻找到解决方案….”
从人类第一种基因疗法特效药，到史上最昂贵的天价药，却最终销声匿迹，这是科学史上的里程碑，却又是医学史上最悲伤的故事。
2019-10-25 转载